Medizinnobelpreis 1953: Hans Adolf Krebs — Fritz Albert Lipmann

Medizinnobelpreis 1953: Hans Adolf Krebs — Fritz Albert Lipmann

 

Die beiden Wissenschaftler erhielten den Nobelpreis für ihre biochemischen Arbeiten. Krebs entdeckte den Zitronensäurezyklus, Lipman das Coenzym A.

 

 Biografien

 

Sir (seit 1958) Hans Adolf Krebs, * Hildesheim 25. 8. 1900, ✝ Oxford 22. 11. 1981; 1918-23 Medizinstudium, danach Assistent an verschiedenen Kliniken und Instituten, 1933 Emigration nach Großbritannien, 1934 Dozent für Biochemie in Cambridge, 1935-54 Lehrtätigkeit als Dozent und seit 1945 Professor an der Universität Sheffield, ab 1954 Professor für Biochemie an der Universität Oxford.

 

Fritz Albert Lipmann, * Königsberg 12. 6. 1899, ✝ Poughkeepsie (New York) 24. 7. 1986; 1917-22 Medizinstudium, danach Assistent an verschiedenen Hochschulinstituten in Europa und den USA, 1949 Professor für Biochemie an der Harvard University in Boston, 1957 Professor am Rockefeller-Institut in New York.

 

 Würdigung der preisgekrönten Leistung

 

Bereits 1932 gelang Hans Adolf Krebs mit Kurt Henseleit die Aufklärung der Harnstoffbildung und ihre Formulierung als cyclischer Stoffwechselvorgang (Krebs-Henseleit-Zyklus), in dem Ammoniak in der Leber zu Harnstoff entgiftet wird.

 

 Der Weg des Kohlenstoffs zum Kohlendioxid

 

Als man erkannte, dass die Oxidation im Wesentlichen durch Dehydrierungen abläuft, wurden verschiedene Hypothesen über Stoffwechselwege entwickelt, die diesen Dehydrierungen vorangehen müssten. 1935 gelang dem Ungarn Szent-Györgyi (Nobelpreis 1937) eine wichtige Entdeckung: In Taubenbrustmuskel-Suspensionen wurde eine schnelle Oxidation zugesetzter Dicarbonsäuren (Bernstein-, Fumar-, Apfel-, und Oxalessigsäure) beobachtet und man deutete die Wirkung dieser Substanzen als Katalyse. 1937 entdeckte Krebs in Sheffield, dass Zitronensäure in gleicher Weise wie die Bernsteinsäure als Katalysator wirkt. Im gleichen Jahr fanden Carl Martius und Franz Knoop in Lebergewebe die Alphaketoglutarsäure als Oxidationsprodukt der Zitronensäure. Krebs konnte zeigen, dass diese Reaktion auch in Muskeln und anderen Geweben mit hoher Geschwindigkeit abläuft. Von größter Bedeutung war die Beobachtung, dass Zitronensäure nicht nur abgebaut, sondern auch gebildet wird, wenn Oxalessigsäure zugesetzt wird. Im Jahr 1937 veröffentlichte Krebs ein neues Schema, Zitronensäurezyklus genannt, wonach als Startreaktion aus Brenztraubensäure und einer Dicarbonsäure unter Abspaltung von Kohlendioxid Zitronensäure gebildet wird.

 

Dieses Reaktionsschema fasste die bisherigen Befunde in einem Reaktionszyklus zusammen, in dem Säuren mit vier, fünf und sechs Kohlenstoffatomen als Zwischensubstrate eine katalytische Wirkung ausüben. Dadurch werden große Mengen von Brenztraubensäure umgesetzt. Die Abspaltung von Kohlendioxid erfolgt stufenweise. Außerdem wird in mehreren Dehydrierungsreaktionen Wasserstoff übertragen, der bei der biologischen Oxidation verbrannt wird.

 

Seit der ursprünglichen Formulierung des Zyklus sind drei weitere Zwischenprodukte identifiziert worden. Diese sind die Oxalbernsteinsäure, die enzymatisch in Alpha-Ketoglutarsäure umgewandelt wird, das Abbauprodukt der Brenztraubensäure Acetylcoenzym A und schließlich das Succinylcoenzym A als Zwischenprodukt bei der Umwandlung von Alphaketoglutarsäure zu Bernsteinsäure. Ursprünglich war der Zitronensäurezyklus als Oxidationsschema für Kohlenhydrate vorgeschlagen worden. Nach unserem heutigen Wissen werden alle Nährstoffe, auch Aminosäuren und Fettsäuren, in dem von Krebs erstmalig formulierten Zitronensäurezyklus abgebaut.

 

 Entdeckung und Strukturaufklärung von Coenzym A

 

Dem zweiten Preisträger des Jahres 1953, Fritz Albert Lipmann, war bereits 1931 die Identifizierung von Serinphosphat als Bestandteil phosphathaltiger Proteine gelungen. In den folgenden Jahren galt sein besonderes Interesse den Wechselwirkungen zwischen Gärung (Glycolyse) und Zellatmung. Bei einem Milchsäurebakterienstamm machte er die zufällige Beobachtung, dass die Brenztraubensäureoxidation vom Vorhandensein von Phosphat abhängig ist. Bei Zusatz von Adenylsäure wurde eine rasche Abnahme des anorganischen Phosphats beobachtet, was mit einer Bildung von ATP (Adenosintriphosphat) erklärt und bewiesen wurde. Es wurde der Schluss gezogen, dass Acetylphosphat als Anfangsprodukt der Brenztraubensäureoxidation in diesem System entstanden sein müsse und dass Acetylphosphat sowohl als Überträger einer energiereichen Phosphatgruppe als auch als Spender einer energiereichen Acetylgruppe für die Biosynthese von Kohlenstoffverbindungen wirken könne. In tierischen Geweben ließ sich allerdings nur eine sehr geringe Menge an Acetylphosphat nachweisen.

 

Coenzyme werden als niedrig molekulare organische Verbindungen definiert, die hitzestabil sind und für Enzymreaktionen als Überträger von Atomen beziehungsweise Gruppen notwendig sind. Es zeigte sich, dass bei Acetylierungsstudien eine Substanz in allen tierischen, pflanzlichen und mikrobiellen Zellextrakten nachweisbar war und bei Lagerung oder Dialyse verschwand. Schweineleber erwies sich als gute Quelle für das neue Coenzym, das in großen Mengen als hoch gereinigtes Präparat in mehrjährigen Arbeiten gewonnen werden konnte. Bei Säurehydrolyse wurde zunächst die Aminosäure Betaalanin sowie das B-Vitamin Pantothensäure gefunden. Als weitere Bestandteile des Coenzyms wurden Schwefel in Form einer SH-Gruppe, Adenylsäure und zwei weitere Phosphatgruppen nachgewiesen. Für die Isolierung und Strukturaufklärung des bisher größten Coenzyms (MG=767) wurden von mehreren Forschungsgruppen etwa zehn Jahre aufgewandt.

 

Die ersten Versuche wurden an Zellen und Geweben mit Pantothenmangel durchgeführt. Beim Bakterienstamm Proteus morganii wurde keine Brenztraubenoxidation beobachtet, sodass man annehmen musste, dass Coenzym A an der Zitronensäuresynthese beteiligt ist.

 

Lipmann zeigte, dass ein eigenes System für die Acetyl-Coenzym-A-Bildung durch Wechselwirkung von ATP, Coenzym A und Acetat in einer zweistufigen Reaktion verantwortlich ist. Eineenergiereiche Bindung des ATP wurde dabei für die Synthese des Acetylcoenzym A verwendet, wobei Adenylsäure und Pyrophosphat freigesetzt wurden. Später wurde dieses Reaktionsschema bei allen Aktivierungsreaktionen von Fettsäuren und Aminosäuren nachgewiesen. Es wurde klar, dass im Zellstoffwechsel ein Acetylgruppenübertragungssystem besteht, bei dem Coenzym A als Überträger zu verschiedenen Empfängersystemen im Zentrum steht.

 

G. Sauer